近期，bat36中国官方网站周可成教授课题组在《Oncogenesis》杂志（中科院和JCR1区）在线发表了题为“miR-137-LAPTM4B regulates cytoskeleton organization and cancer metastasis via the RhoA-LIMK-Cofilin pathway in osteosarcoma”的研究论文。该工作首次揭示了原癌基因LAPTM4B特异性促进骨肉瘤转移的新功能及分子机制。

本项工作中，研究者意外发现，LAPTM4B基因敲低或者敲除后，细胞骨架明显受损。图像分析和统计揭示LAPTM4B缺失后，细胞面积明显减小，应力纤维（stress fiber）的含量和连接紧密程度显著受损（图1）。这些结果表明LAPTM4B在调节细胞骨架中发挥了重要作用。

图1：通过siRNA将LAPTM4B（绿色）基因敲低后，骨肉瘤细胞U2OS的细胞骨架应力纤维（粉红色，鬼笔环肽染色）的含量和连接紧密程度显著受损。

细胞骨架动态变化（组装与去组装）受到Cofilin、MLCK、ROCK和RhoA等分子的严格调控。Cofilin在所有真核生物中都有表达，主要通过解聚应力纤维，参与肌动蛋白单体的循环。Cofilin家族包括肌动蛋白解聚因子(ADF)、Cofilin-1(非肌肉细胞)、Cofilin-2(肌肉细胞)和双胞胎蛋白(包含两个ADF结构域)。Rho A，是一种Rho GTPase，是细胞骨架功能的关键调节因子。研究人员发现，LAPTM4B通过RhoA-LIMK-cofilin信号通路调节应力纤维去组装，进而重塑细胞骨架。进一步的分子机制研究揭示：LAPTM4B通过与RhoA蛋白相互作用，抑制RhoA蛋白的泛素-蛋白酶体降解，增强其蛋白稳定性。值得一提的是，LAPTM4B对细胞骨架重塑的功能显著增强了骨肉瘤细胞的体外迁移和体内肺转移（图2）。该研究丰富了人们对骨肉瘤发病机制的认识，为下一步临床研究和药物研发提供了理论依据。

图2：溶酶体蛋白LAPTM4B通过调控RhoA泛素化降解途径，特异性激活LIMK-Cofilin信号通路，促进细胞骨架的形成，增强肿瘤细胞的转移。同时，在肿瘤发生发展的过程中，LAPTM4B的生物学功能还受到miR-137精准调控。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41389-023-00471-5